【摘 要】 糖尿病心肌肥厚和纤维化是糖尿病心肌病主要病变。褪黑素是由松果体分泌的一种神经内分泌激素，具有抗氧化活性，糖尿病具有良好的干预作用。因此，深入研究褪黑素与糖尿病心肌肥厚和纤维化的关系，对糖尿病心肌病的治疗以及褪黑素的应用有重要意义。
【关键词】 褪黑素 糖尿病 心肌肥厚 心肌纤维化
糖尿病心肌病（DC）是糖尿病患者所特有的心脏病，是指糖尿病患者心肌细胞原发性损伤引起广泛的结构异常，最终引起左心室肥厚、舒张期和（或）收缩期心脏功能障碍的一种疾病状态。
糖尿病患者心脏长期负荷过重时发生心室重构，除心肌细胞蛋白质合成增加和细胞体积增大外，还伴随心肌细胞间结缔组织沉积和纤维化，常导致严重的心律失常、心力衰竭。
DC的早期通常出现心肌松弛性减低和僵硬度增大，心肌间质纤维化是特征性表现之一。心肌胶原大量沉积增加了心室壁的僵硬度，降低了心室顺应性，导致心室舒张功能不全。当心肌纤维化进一步发展，心肌的收缩功能也同样受到损伤。DC心肌间质纤维化的机制目前尚不清楚，可能与ROS增加肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活等相关。体内RAAS的激活，能够引起血管紧张素合成增加，促使P53磷酸化，加重细胞的氧化损伤，诱发细胞凋亡和坏死，加重心肌间质纤维化。另外，高血糖自身的毒性以及其氧化产物同样会导致细胞死亡，导致心肌纤维化增加。
褪黑素（MT）是松果体分泌的激素之一，具有调节睡眠、生殖及昼夜节律等生理功能。
MT能通过改善胰岛素抵抗程度和调控胰岛β细胞胰岛素的分泌释放，影响机体胰岛素的代谢，从而影响机体的血糖代谢。研究发现，MT可以帮助β细胞恢复功能，显著改善胰岛素敏感性和糖耐量，减轻高胰岛素血症，降低胰岛素抵抗，还可通过激活蛋白激酶B（PKB）磷酸化，使胰岛素敏感性得到恢复。MT可以拮抗血清甘油三酯、胆固醇的升高，减轻大鼠体重，降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平，改善血脂代谢。另外，MT还可以增加血清脂联素水平，降低瘦素、游离脂肪酸和TNF-α的水平。
大量研究已显示，人体在高血糖和高游离脂肪酸的刺激下，会产生大量自由基，启动氧化应激，导致胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和糖尿病并发症的发生。目前认为糖尿病慢性并发症的发生和发展的共同作用机制是氧化应激。高糖刺激了ROS的生成，增强了氧化应激反应，促进了PKC的激活，以及AGEs的形成，同时这些因素又反过来导致ROS增加，形成恶性循环。研究证实MT对糖尿病并发症具有良好的干预作用，并已试用于糖尿病肾病的治疗。
MT具有抗氧化活性，能有效的清除自由基，拮抗ROS对细胞的损伤，提高SOD活性，降低过氧化脂质（LPO）的水平，降低血清丙二醛（MDA）含量，从而增强心肌清除自由基的能力。另外，MT可以直接或间接影响其他激素的分泌，从而调节心血管系统的活动[1]。
研究发现，MT能够抑制大鼠甲亢模型的心肌肥大，可抑制心脏重量增大[2]。心肌肥大通常伴有炎症反应包括巨噬细胞渗透、成纤维细胞增殖、炎性细胞因子的释放，如：肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素-1（IL-1）。TNF-α可以和肾素-血管紧张素系统相互作用，通过引起活性氧中间产物增殖，从而诱导心肌细胞产生肥大。MT可以抑制各种炎症介质和细胞因子的基因转录及蛋白质产物的生成，对心肌起保护作用[3、4]。
DC时，心肌代谢紊乱，功能蛋白异常糖基化、ATP生成障碍、心肌细胞膜上Ca2+内流水平升高和K+外流水平降低等，导致心肌细胞Ca2+超载。细胞内Ca2+浓度增高是致心肌肥大的最基本信号，是引起初级和次级应答基因变化的一个始动因素和媒介[5]。心肌细胞出现变性、肥大、局灶性坏死，同时肌球蛋白ATP酶活性下降，降低了肌浆网对Ca2+的摄取能力，导致舒张期心肌细胞内游离Ca2+浓度增加，心肌舒张期顺应性下降[6]。Ca2+超载会抑制细胞膜系统Ca2+-ATP酶的活性，进而启动细胞凋亡。相关研究发现[7]，心肌细胞的凋亡参与了早期心肌肥大的形成过程。心肌细胞的凋亡促发了心肌细胞的代偿反应，引起肥大，而心肌细胞的肥大又导致了心肌细胞凋亡，两者相互促进[8]。MT能有效地维持心肌细胞内外的钙平衡，防止病理情况下钙超载，并且保护细胞膜系统Ca2+-ATP酶的活性，从而阻断钙超载所启动的细胞凋亡，明显减少心肌细胞凋亡的发生。
目前MT越来越受到人们的重视，国内外很多学者开展了大量的实验研究。MT强大的抗氧化活性作用为治疗糖尿病及其并发症提供了广阔的前景。
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作者简介：韩雪（1982-），女，硕士，讲师，主要从事糖尿病方面研究。
